زمینه بالینی
- کلوپیدوگرل یا پلاویکس يك پيش دارو است که نیاز است در کبد تبدیل به متابولیت فعال دارويي گردد. این تحول توسط آنزیم های کبدی با خواص بالاي پلی مرفیک از خانواده وسیع سیتوکروم P450 انجام می شود که در متابوليسم و دفع بسیاری از داروهای معمول تجویزشده نقش دارند. این پلی مورفیسم ژنتیکی شایع در CYP2C19 می تواند بر پاسخ به درمان به دارو تاثیر گذار باشد. تحت کنترل ژن CYP2C19، متابولیت کلوپیدوگرل “فعال” تجمع پلاکتی را مهار مي كنند.
- برخی از افراد تنوع ژنتیکی اي دارند که باعث کاهش تبدیل کلوپیدوگرل به فرم فعال آن مي شود، و موجب کاهش مقدار داروي فعال در جریان خون و اثر بخشی آن در پیشگیری از لخته شدن مي گردد. این افراد به علت کاهش متابولیسم دارو ممکن است دچار افزایش خطر ابتلا به حملات قلبی، سکته مغزی و مرگ ناشی از علل قلبی عروقی نسبت به افرادی شوند که ژنتیکشان آنها را قادر به متابولیزه کردن دارو می کند.
- در ماه مارس سال 2010، FDA به برچسب کلوپیدوگرل ” هشدارروي جعبه ” اضافه نمود تا به پزشکان تاكيد نمايد که بیماران حامل تنوع ژنتیکی CYP2C19 ممکن است بهره کافي از دارو دریافت نكنند. “اثربخشی پلاویکس بستگی به فعاليت متابولیت فعال از طريق سیستم سیتوکروم P450 دارد و اصولا متابولايزرهاي ضعيف CYP2C19 که با پلاویکس در دوزهای توصیه شده درمان می شوند درجات بالاتری از ميزان رویداد قلبی عروقی در پي سندرم حاد عروق کرونر (ACS) و یا مداخله عروق کرونر زیر پوست (PCI) نسبت به بیماران همراه با عملکرد طبیعی CYP2C19 به نمایش می گذارند”.
- فعالیت آنزیم در سطوح بسیار متغیر بیان شده است. سه فنوتیپ به عنوان متابولايزر هاي ضعيف (PM)، متابولايزرهای متوسط (IM) و متابولايزرهای طبیعی (NM) قابل شناسایی می باشند. شایع ترین فنوتیپ متابولايزرهای ضعيف به عنوان CYP2C19 * 2 و * 3 CYP2C19 شناخته اند. متابولايزرهای ضعيف (PM) نیاز به افزایش دوز برای به دست آوردن سطوح درمانی خواهند داشت زيرا در آنها تشکیل متابولیت فعال کلوپیدوگرل کاهش یافته و میزان پائین تری از مهار پلاکت ناشی از کلوپیدوگرل را به نمایش می گذارند.
- شیوع آلل های* 2 و* 3 بر اساس نژاد متفاوت است. در سفیدپوستان، سیاه پوستان و آسیایی ها، نسبت بیمارانی که حامل حداقل یک نسخه از آلل*2 می باشند 25%،30% و 40-50% بوده، در حالی که این نسبت برای آلل*3 ،1٪<، 1٪< و 7٪ می باشد. نوع* 17 در نزدیک به 40% از سفیدپوستان، سیاه پوستان و آسیایی ها وجود دارد و منجر به افزایش فعالیت CYP2C19، تولید بيشتر از متابولیت فعال و بهبود مهار پلاکتی ناشی از کلوپیدوگرل مي شود.
- اندیکاسیون های در خواست تستتاييد حضور ژنوتيپ هايي كه بر متابوليسم پلاویکس تاثير گذار هستند که توسط سیتوکروم *17،*3 ،*2 CYP2C19 متابولیز می شوند. آزمون باعث شناسایی زود هنگام بیمارانی مي گردد که مستعد به پاسخ درمانی ضعيف هستند.
- نتایج ژنوتیپ باید در زمینه وضعیت بالینی فرد و داروهای تجویز شده تفسیر گردد. بیمارانی که پلاویکس مي گيرند به صورت زير طبقه بندی مي شود:
– متابولايزر طبیعی (NM) هیچ تغییری در دوز مصرف دارو داده نمي شود.
– متابولايزرمتوسط (IM) از آنجا که پلاویکس يك پيش دارو است، دوز بالاتر و یا درمان های جایگزین در نظر گرفته مي شود.
– متابولايزرضعيف (PM) فقدان اثرات درمانی ناشی از عدم تولید پلاویکس فعال. درمان های جایگزین در اول یا دوز بالاتر باید در نظر گرفته شود.
ثبت ديدگاه