ناشنوایی ارثی – بخش دوم

علل ارثی کم شنوایی و ناشنوایی ژنتیکی

شایع ترین نوع دسته بندی در اختلال شنوایی، نوع سندرمی در مقابل غیر سندرمی است.

اختلال شنوایی غیر سندورمی

اکثریت قریب به اتفاق کم شنوایی ارثی، تقریباً 70٪ را تشکیل می دهد. وراثت اتوزومال مغلوب مسئول حدود 80 درصد موارد اختلال شنوایی غیر سندرومی است، در حالی که ژن های اتوزومال غالب باعث 20 درصد می شوند، کمتر از دو درصد موارد ناشی از اختلالات ژنتیکی مرتبط با X و میتوکندری است.

اختلال شنوایی سندرومی

اختلال شنوایی ارثی در این نوع با سایر ناهنجاری های بالینی همراه است. در بین اختلالات شنوایی ارثی، ۱۵ تا ۳۰ درصد سندرومی هستند. بیش از ۴۰۰ سندروم شامل اختلالات شنوایی شناخته شده است. افراد مبتلا به این سندروم های ژنتیکی ممکن است علايم مختلف در اندام های مختلف و ناشنوایی ژنتیکی را از خفیف تا شدید نشان بدهند.

بیش از ۴۰۰ سندرم ژنتیکی که شامل کم شنوایی یا ناشنوایی است، تاکنون پیدا شده است. اختلال شنوایی سندرمی ممکن است تا ۳۰ درصد از ناشنوایی های پیش زبانی را تشکیل دهد.

کم شنوایی یا ناشنوایی ژنتیکی سندرومی که در اینجا مورد بحث قرار می گیرد، بر اساس نوع وراثت طبقه بندی می شود.

اختلال های شنوایی ژنتیکی سندرومیک با توارث غالب اتوزومال

سندرم واردنبرگ ((Waardenburg syndrome (WS))

شایع ترین نوع ناشنوایی ژنتیکی سندرومیک با توارث غالب اتوزومال است. سندروم واردنبرگ شامل کاهش شنوایی حسی عصبی و ناهنجاری های رنگدانه ای پوست، مو و چشم ها است. چهار نوع از این سندروم ناشنوایی ژنتیکی – WS I، WS II، WS III و WS IV – بر اساس وجود سایر ناهنجاری‌ها شناسایی شده است و به همین دلیل انجام آزمایش ژنتیک باعث تشخیص دقیق نوع ناشنوایی ارثی در خانواده می شود. WS I و WS II دارای ویژگی‌های زیادی هستند اما یک تفاوت فنوتیپی مهم دارند: WS I با وجود دیستوپیا کانتوروم (یعنی جابجایی جانبی کانتوس داخلی چشم) مشخص می‌شود در حالی که WS II با عدم وجود آن مشخص می‌شود. در WS III، ناهنجاری های اندام فوقانی و در WS IV، بیماری هیرشپرونگ وجود دارد. جهش در PAX3 باعث WS I و WS III می شود. جهش در MITF باعث برخی موارد WS II می شود. جهش در EDNRB، EDN3 و SOX10 باعث WS IV می شود.

سندرم برانکیوتورنال ((Branchiootorenal syndrome (BOR))

سندروم ناشنوایی BOR دومین نوع شایع ناشنوایی ارثی سندرومیک اتوزومال غالب است. این شامل ناشنوایی انتقالی، حسی عصبی، ادراکی یا مختلط همراه با کیست ها یا فیستول های شکاف شاخه ای، ناهنجاری های گوش خارجی از جمله حفره های پیش گوش و ناهنجاری های کلیوی است. نفوذ این ناشنوایی ارثی بالا است، اما علائمی که در افراد مختلف نشان می دهد بسیار متغیر است. در حدود 40 درصد از خانواده هایی که مبتلا به ناشنوایی ژنتیکی BOR هستند، جهش در ژن EYA1  دارند. در چند خانواده دیگر جهش در ژن های SIX1 و SIX5 یافت شده است.

سندرم استیکلر (Stickler syndrome)

این ناشنوایی ارثی شامل کاهش شنوایی حسی عصبی پیشرونده، شکاف کام و دیسپلازی استخوانی است که منجر به آرتروز می شود. بر اساس نقص ژنتیکی مولکولی سه نوع از سندوم ناشنوایی ارثی استیکلر دسته بندی می شود: STL1 (COL2A1)، STL2 ((COL11A1 وSTL3 (COL11A2). STL1  و STL2 با نزدیک بینی شدید چشم ها مشخص می شوند و افراد مبتلا به این ناشنوایی ژنتیکی مستعد جدا شدن شبکیه چشم هستند.

نوروفیبروماتوز نوع ۲ ((Neurofibromatosis 2 (NF2)

مشخصه ناشنوایی ارثی NF2 کاهش شنوایی ثانویه و اختلال در شوانوم دهلیزی دو طرفه است. کم شنوایی معمولاً در دهه سوم و همزمان با رشد شوانوم دهلیزی شروع می شود و عموماً یک طرفه (یک گوش) و تدریجی است، اما می تواند دو طرفه و ناگهانی باشد. این ناشنوایی ژنتیکی اغلب با ارزیابی شنوایی قابل تشخیص است، اگرچه تشخیص قطعی نیاز به تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) با کنتراست گادولینیوم و تست ژنتیکی دارد. افراد مبتلا در معرض خطر انواع تومورهای دیگر از جمله مننژیوم، آستروسیتوم، اپاندیموم و مننژیوآنژیوماتوز هستند. آزمایش ژنتیک تجویز شده پس از انجام مشاوره ژنتیک تخصصی اعضای خانواده در معرض خطر بدون علامت، تشخیص و درمان زودرس را تسهیل می کند.

اختلال های شنوایی ژنتیکی سندرومیک با توارث مغلوب اتوزومال

سندرم آشر (Usher syndrome)

شایع ترین نوع کم شنوایی ارثی سندرمیک با توارث اتوزومال مغلوب است. این ناشنوایی ژنتیکی شامل اختلالات حسی دوگانه است: افراد مبتلا با کم شنوایی حسی عصبی، ناشنوایی ادراکی، متولد می شوند و سپس به رتینیت پیگمانتوزا (RP) مبتلا می شوند. انجام مشاوره ژنتیک و آزمایش ژنتیکی برای خانواده ها با سابقه فرد مبتلا به سندروم ناشنوایی ارثی آشر واجب است. سندرم آشر بیش از 50 درصد از ناشنوایان نابینا را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می دهد. اختلال بینایی ناشی از رتنیت پیگمانتوزا (RP)  معمولاً در دهه اول زندگی فرد آشکار نیست، بنابراین بررسی فوندوسکوپی قبل از سن ده سالگی برای بررسی چشم انجام می شود.

در دهه دوم، شب کوری و از دست دادن دید محیطی آشکار می شود و به طور اجتناب ناپذیر پیشرفت می کند. سه نوع از سندرم آشر بر اساس میزان اختلال شنوایی و نتیجه آزمایش عملکرد دهلیزی شناخته می شود.

• سندرم آشر نوعI . با کاهش شنوایی حسی عصبی مادرزادی شدید تا عمیق مشخص می شود.
• سندرم آشر نوعII. با کاهش شنوایی حسی عصبی مادرزادی خفیف تا شدید مشخص می شود. سمعک تقویت موثری را برای این افراد فراهم می کند و ارتباط آن ها معمولاً شفاهی است.
• سندرم آشر نوع III. با کاهش شنوایی پیشرونده مشخص می شود.

سندرم پاندرد (Pendred syndrome)

دومین نوع شایع کم شنوایی ارثی سندرمیک اتوزومال مغلوب است. این سندرم با کم شنوایی ژنتیکی حسی عصبی، ناشنوایی ادراکی، مادرزادی مشخص می شود که معمولاً (البته نه همیشه) شدید تا عمیق است و گواتر یوتیروئیدی است. گواتر در بدو تولد وجود ندارد و در اوایل بلوغ (۴۰٪) یا بزرگسالی (۶۰٪) ایجاد می شود. تشکیل تاخیری ید توسط تیروئید را می توان با آزمایش ترشح پرکلرات ثبت کرد.

جهش در ژن SLC26A4  تقریباً در 50٪ از خانواده های مبتلا به ناشنوایی ارثی پاندرد دیده می شود. انجام مشاوره ژنتیک و آزمایش ژنتیکی برای این افراد واجب است. سندرم پاندرد تا 7.5 درصد ناشنوایی های مادرزادی را تشکیل می دهد. جهش SLC26A4 نیز یکی از دلایل کم شنوایی غیر سندرمی (DFNB4) است.

سندرم جرول و لانگ-نیلسن (Jervell and Lange-Nielsen syndrome)

سومین نوع شایع کم شنوایی ارثی سندرمیک اتوزومی است. این سندرم ناشنوایی ژنتیکی شامل ناشنوایی مادرزادی و اختلالات قلبی همچون طولانی شدن فاصله QT است که توسط الکتروکاردیوگرافی تشخیص داده می شود.

افراد مبتلا به این سندروم ناشنوایی ارثی در معرض خطر مرگ ناگهانی داشته باشند. اگرچه ECG غربالگری بسیار حساس نیست، اما ممکن است برای غربالگری کودکان ناشنوا مناسب باشد. ولیکن انجام آزمایش ژنتیکی مطمئن ترین راه برای تشخیص این سندروم پیش از بروز علایم خطرناک است.

کمبود بیوتینیداز (Biotinidase deficiency)

این ناشنوایی ارثی ناشی از کمبود بیوتین، ویتامین B کمپلکس محلول در آب است. اگر کمبود بیوتینیداز با افزودن روزانه بیوتین به رژیم غذایی تشخیص داده نشود و اصلاح نشود، افراد بیمار به ویژگی‌های عصبی مانند تشنج، هیپرتونی، تاخیر رشد و آتاکسی و همچنین مشکلات بینایی مبتلا می‌شوند. درجاتی از کم شنوایی حسی عصبی، ناشنوایی ادراکی، حداقل در 75 درصد از کودکانی که علامت دار می شوند وجود دارد.

در افراد مبتلا به این ناشنوایی ژنتیکی، علایم پوستی نیز وجود دارد و شامل بثورات پوستی، آلوپسی و ورم ملتحمه چشم می شود. با درمان بیوتین، تظاهرات عصبی و پوستی برطرف می شود. با این حال، کاهش شنوایی و آتروفی بینایی معمولا غیر قابل برگشت هستند. بنابراین، هرگاه کودکی با آتاکسی اپیزودیک یا پیشرونده و ناشنوایی حسی عصبی پیشرونده، با یا بدون علائم عصبی یا پوستی مراجعه کند، کمبود بیوتینیداز باید در نظر گرفته شود. برای جلوگیری از کمای متابولیک، رژیم غذایی و درمان باید در اسرع وقت آغاز شود و تست ژنتیک برای تایید تشخیص ضروری است.

بیماری رفسوم (Refsum disease)

این نوع ناشنوایی ارثی شامل کم شنوایی شدید پیشرونده حسی عصبی و رتینیت پیگمانتوزا ناشی از متابولیسم معیوب اسید فیتانیک است. اگرچه بسیار نادر است، اما مهم است که بیماری رفسوم در ارزیابی یک فرد ناشنوا در نظر گرفته شود زیرا می توان آن را با اصلاح رژیم غذایی درمان کرد. تشخیص با تعیین غلظت سرمی اسید فیتانیک و تایید تست ژنتیکی انجام می شود.

اختلال های شنوایی ژنتیکی سندرومیک با توارث وابسته به X

سندرم آلپورت  (Alport syndrome)

این سندروم ناشنوایی ژنتیکی با کاهش شنوایی حسی عصبی پیشرونده با شدت های مختلف، گلومرولونفریت کلیوی پیشرونده منجر به بیماری کلیوی در مرحله نهایی و یافته های چشم پزشکی متغیر (مانند اختلال در عدسی) مشخص می شود. ناشنوایی معمولاً قبل از ده سالگی ظاهر نمی شود. اشکال اتوزومال غالب، اتوزومال مغلوب و مرتبط با X از این ناشنوایی ارثی شرح داده شده است. وراثت وابسته به X تقریباً 85 درصد موارد و وراثت اتوزومال مغلوب تقریباً 15 درصد موارد را تشکیل می دهد. توارث اتوزومال غالب در مواردی معدود گزارش شده است.

فهمیدن نوع توارث ناشنوایی های ارثی مانند سندروم آلپورت بسیار مهم است و تنها با انجام آزمایش ژنتیک در فرد مبتلا و مطالعات ژنتیکی بر روی خانواده مشخص می گردد.

سندرم ناشنوایی ارثی میتوکندریایی

میتوکندری ها، نیروگاه های کوچک درون هر سلول، دارای DNA جداگانه مخصوص به خود هستند. جالب اینجاست که اسپرم هیچ میتوکندری ندارد و در نتیجه فقط میتوکندری های موجود در تخمک از مادر می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود. این منجر به الگوی وراثتی جالبی می شود که در آن فقط مادران مبتلا (و نه پدران مبتلا به دلیل اینکه اسپرم آن ها میتوکندری ندارند) می توانند بیماری را از نسلی به نسل دیگر منتقل کنند. حساسیت به آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید می تواند از طریق نقص در DNA میتوکندری به ارث برسد و شایع ترین علت ناشنوایی در شرق آسیا است!

جهش‌های DNA میتوکندری در انواع بیماری‌ها از سندرم‌های عصبی-عضلانی نادر مانند سندرم کرنز-سایر، MELAS، MERRF و NARP تا بیماری های شایع مانند دیابت، بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر نقش دارند.

اختلال شنوایی غیر سندرومی

بیش از ۷۰ درصد کم شنوایی های ارثی غیر سندرمی است. به این معنی که در فرد دارای چهش ژنتیکی تنها اختلالات شنوایی وجود دارد و فرد علایم دیگری در سایر نقاط بدن خود ندارد. مکان های مختلفی در ژنوم ما مرتبط با ناشنوایی غیر سندرمی پیدا شده اند.

بر اساس نحوه به ارث رسیدن ژن های مرتبط با ناشنوایی ژنتیکی، به طور کل ۳ دسته ناشنوایی ارثی غیر سندرومی در نظر گرفته می شوند.

• DFNA: اتوزومال غالب
• DFNB: اتوزومال مغلوب
• DFNX: وابسته به X

در ناشنوایی ارثی غیر سندرومی، وراثت بیماری در خانواده ها 75٪ – 80٪ اتوزوم مغلوب، 20٪ – 25٪ اتوزومال غالب، و 1٪ – 1.5٪ وابسته به X است.

محققان چندین ژن مختلف را که مسئول ناشنوایی ارثی یا کم شنوایی غیر سندرومی هستند، شناسایی کرده اند که مهمترین آن ها جهش ژن GJB2 است. به عنوان یکی از شایع ترین علل ژنتیکی کم شنوایی، کم شنوایی مرتبط با GJB2 به عنوان یک اختلال ژنتیکی مغلوب در نظر گرفته می شود، زیرا جهش ها تنها باعث ناشنوایی در افرادی می شود که دو نسخه از ژن جهش یافته را به ارث می برند، یکی از والدین. فردی با یک نسخه جهش یافته و یک نسخه معمولی حامل است اما ناشنوا نیست. آزمایش های غربالگری ژن GJB2 برای افراد در معرض خطر در دسترس است تا به آنها کمک کند تا خطر داشتن فرزندی با مشکلات شنوایی را تعیین کنند.