تقسیم بندی جهشها
1. جهشهایی که در آن یک جفت باز نیتروژندار به یک جفت باز نیتروژندار دیگر تبدیل میشود. این نوع جهش در اثر یک جهش ثانوی قابل برگشت است.
2. جهشهایی که در آن یک جفت بازی جدید به رشته DNA اضافه یا از آن حذف می شود. احتمال وقوع این نوع جهش از نوع اول کمتر است، ولی مانند نوع اول برگشتپذیر است.
3. جهشهایی که در آن تعداد زیادی باز از مولکول DNA حذف یا به آن اضافه میشود. تعداد این بازها گاه به صدها و هزاران میرسد و در نتیجه قطعه بزرگی از DNA تغییر میکند این نوع جهش برگشت پذیر نیست.
علل وقوع جهش
گر چه جهش بطور تصادفی انجام میگیرد، ولی میتوان امکان وقوع جهش را با استفاده مواد جهشزا افزایش داد. بررسی مکانیسم و چگونگی عمل مواد جهشزا در شناسایی مکانیسمهای مولکولی جهش بسیار موثر است. جهش به اشکال گوناگونی رخ میدهد که عبارتند از:
جهش آنی یا خود برانگیخته
این جهش بدان معناست که پژوهشگر بطور عمده قدرت ایجاد ندارد، بلکه این امر بطور تصادفی و احتمالا به دلایل مختلف میتواند صورت گیرد. به استناد برخی از بررسیهای انجام شده ، در فرآیند رونویسی از DNA و تکثیر آن ، امکان خطا و اشتباه کمتر از یک در 500000 است، ولی از آنجا که این نوع جهش به نسبت یک در 108 تا 109 باز آلی در مولکول DNA رخ میدهد گاه تصادفا چنین اشتباهی صورت میگیرد و یک باز جدید وارد یکی از دو رشته تازه میشود. این بدان معنا است که پس از جهش ، مدتی طول میکشد تا نتیجه آن در مقایسه با یاخته مادر که دارای DNA کامل است روشن شود.
جهش به دلیل شباهت بازی
با استفاده از بازهای همانند بازهای موجود در رشته DNA و افزودن آنها به محیط کشت میتوان میزان این گونه اشتباهات در این نوع جهش را افزایش داد مثلا باز 5- برمواوراسیل که همانند تیمین است میتواند به جای آن در رشته DNA قرار گیرد و موجب جهش شود. 5- برمواوراسیل عینا مشابه تیمین عمل میکند و با آدنین جفت میگردد ولی بندرت (یک در چند هزار) دیده میشود که در این ماده آنچنان تغییر شیمیایی رخ میدهد که به جای آدنین ، با گوانین جفت شود. در این صورت در نسل بعد ، به جای جفت بازیA-T جفت بازی G-C در رشته DNA وجود خواهد داشت.
تغییرات شیمیایی DNA
تعدادی از مواد جهشزا هستند که بر یک یا چند باز در رشته DNA اثر میگذارند و آنها را چنان تغییر میدهند که جفت شدنشان با باز مکمل خود بدرستی انجام نشود. اسید نیترو HNO2 از جمله این مواد است. این اسید، عامل امین موجود در اسیدهای آمینه را به هیدروکسیل تبدیل میکند.
بدینسان ، اسید نیترو ، ادنین را به هیپوگزانتین مبدل میسازد که در طول تقسیم DNA با سیتوزین جفت میشود و بدین ترتیب جفت بازی A-T به G-C تبدیل میشود. همچنین اسید نیترو و در رشته RNA میتواند موجب تبدیل سیتوزین به اوراسیل شود، و از آنجا که اوراسیل با آدنین جفت میشود، جفت بازی C-G به A-T مبدل میگردد.
جهش ناشی از تغییر یا جابجایی در رونویسی کد ژنتیکی
اکریدینها گروهی از رنگها هستند که بویژه میتوانند موجب این نوع جهشها شوند. این رنگها مولکولهایی دارند که میتوانند بین دو جفت بازی در رشته DNA وارد شوند و به این ترتیب بقای کدهای سه تایی بعد از خود را مختل سازند. از سوی دیگر ، حضور اکریدین ممکن است مانع شرکت یک باز در رشته DNA شود. بنابراین ، DNA به اندازه یک باز کوتاهتر شده و در این صورت نیز رونویسی بقای کدهای سه تایی بعدی مختل میگردد.
جهش در اثر پرتوها
پرتوفرابنفش (UV) عامل جهشزای بسیار موثری است. پرتوهای فرابنفش با طول موج 260 نانومتر به وسیله بازهای DNA به شدت جذب میشوند و این امر به ایجاد تغییرات شیمیایی در رشته DNA میانجامد معروفترین و شناخته شدهترین اثر پرتوفرابنفش بر روی بازهای رشته DNA این است که موجب ایجاد پیوندهای دو تایی (دیمر) بین مولکول تیمین مجاور هم میشود نسخهبرداری غیر طبیعی از این قسمتها که حاوی تیمین دیمر است موجب جهش خواهد شد.
بسیاری از ارگانیسمها دارای آنزیمهای ترمیم کنندهای هستند که میتوانند آسیبهای ناشی از پرتو را ترمیم کنند علاوه بر این ، پرتو فرابنفش میتواند موجب تغییرات دیگر در رشته DNA شود ولی چگونگی وقوع این اثر گذاری مشخص نیست. پرتوهای یونیزه کننده ، مانند پرتو ایکس و پرتوهای اتمی ، نیز جهشزا هستند و چگونگی عمل آنها متفاوت است این پرتوها میتوانند در بازهای رشته DNA موجب تغییرات شیمیایی شوند و یا باعث شکسته شدن رشته DNA یا حذف یک یا چند باز از رشته گردند.
DNA گزرودرما پیگمنتوزوم (XP) نخستین بیماری بود که مشخص شد به سبب نقص در ترمیمDNA می باشد
XP بیماری نادر و اتوزوم مغلوبی است که می تواند ناشی از نقص در هر 8 ژنی باشد که بازتاب پیچیدگی ترمیم دایمرهای پیریمیدینی ( رایج ترین آسیب ایجاد شده با قرار گرفتن در معرض نور فرابنفش ) می باشد .
جهش در هر 7 ژن XP منجر به نقص آغاز در مرحله ی برش در ترمیم حذف نوکلئوتیدی در دایمر های پیریمیدینی می گردد . این امر بیانگر حساسیت به نور می باشد که مشخصه ی این بیماری است .
پس از برخورد اشعه ی UV به سلول اتصال عرضی ( دیمری شدن )بین بازهای پیریمیدین ایجاد میشود .درسلولهای سالم این بخش از DNA باروش ترمیم حذف نوکلئوتید ( (NER ابتدا شناسایی سپس برش داده شده وgap ایجاد شده پر میشود آنگاه توسط DNA لیگاز شکاف(nick )پر می شود. این فرآیند تحت عنوان سنتز DNAنامعین (unscheduled DNA synthesis) مشهور است ، درxp ناقص است.
روش ترمیم حذف نوکلئوتید(NER)
1 . ((GG -NER – NER Global genom
2. TC-NER) ) Tranion Coupled
فرآیند نیازمند فعالیت بیش از 30 پروتئین است که به صورت مرحله به مرحله عمل می کند . که این مراحل شامل شناسایی محل آسیب دیده ،باز شدن موضعی DNA تا چند نوکلئوتید در اطراف محل آسیب دیده وبرش این بخش از DNAوسنتز ترمیم gap واتصال نهایی برای بستن شکاف است .GG-NER در نواحی از DNA که نسخه برداری صورت نمی گیرد انجام می شود و TC- NER آسیب روی رشته ی DNA درحال نسخه برداری فعال را ترمیم می کند . این دو روش تنها درمکانیسم شناسایی آسیب باهم متفاوتند درGG-NER کمپلکس پروتئینی XPC/HHR23B مسئول شناسایی آغازین DNA آسیب دیده است .در حالیکه DNA آسیب دیده در مکانیسم TC- NER نیاز به XPC ندارد اما این مکانیسم تنها درحضور ماشین همانند سازی در محل آسیب دیده انحام میگیرد . سپسRNA پلیمرازمی بایست از DNA جدا شود تا پروتئین های NER بتوانند به محل آسیب دیده اضافه گردند . این جایگزینی باکمک فعالیت پروتئین های CSB & CSAوهمچنین فاکتورهای ویژه TC- NER انجام میگیرد ترتیب مراحل بعدی TC- NER و GG-NER الزاما” یکی است .سپس XPA وپروتئین نسخه بردارهتروتریمرA ( RPA )در جایگاه آسیب دیده مستقر می شوند .سپس هلیکازهایXPD وxpb که زیر واحدهای یک فاکتور نسخه برداری چند زیر واحدی ( TFIIH )هستند ،فورا”مارپیچ دورشته ای DNAرادر اطراف محل آسیب دیده باز می کنند .سپس اندونوکلئازهای XPG وxpF/ERCC1یک رشته ی DNA را به ترتیب درنواحی3? و??5 آسیب دیده برش می دهند. DNA جدا شده الیگونوکلئوتیدی به طول 30 باز است . که این الیگو نوکلئوتیدبا سنتز DNA جدید (توسطDNA پلیمراز دلتا و اپسیلون ودیگر فاکتورهای رونویسی ) جایگزین می شود . سپس شکاف ایجاد شده توسط لیگاز بسته میشود . وبه این صورت فرآیند NER پایان می پذیرد .
طرح توارثی XP
بیماری XP گروهی از بیماریهای اتوزومی مغلوب است و والدین فرد مبتلا ناقلان ناگزیر یکی از موتاسیون ژنی xp اند .که 25% از فرزندان آنها شانس ابتلا به این بیماری را به شکل همو یگوت دارند و50% هتروزیگوت اند وظاهری سالم دارند اما ناقل این بیماری اند . و25% فرزندان کاملا” سالم هستند . جنسیت در این بیماری هیچ گونه دخالتی ندارد .
اختصاصات بیماری :بیماری xp با اختصاصاتی چون حساسیت به نور خورشید ، درگیر شدن چشم وخطر هزار بربر نئوپلاسمهای پوستی وچشم مشخص شده است .
اغلب افراد مبتلا به xp مستعد گزروزیس (پوست خشک) و پوی کیلودرما (مجموعه ی هیپر- هیپو پیگمانته ، آتروفی واتساع مویرگها ) هستند .سن میانگین ظهور اولیه ی علائم بیماری سرطان غیر ملانومای پوست زیر ده سال است .
پوست : تقریبا” 50% افراد آسیب دیده حساسیت شدیدی به نور خورشید نشان میدهند . که این حساسیت به صورت انتشار آفتاب سوختگی همراه با تاول یا اریتمی در حضور نشر کم نور خورشید است . لکهای ویژه در مناطق در معرض نور خورشید ایجاد می شود؛نوعا” مربوط به بیماری xp است و درکودکان زیر دوسال دیده می شود و به ندرت این نوع لکها درکودکان نرمال دیده می شود .
چشم : ویژگی های غیر طبیعی کننده ی چشم محدود به بخش در معرض اشعه ی uv چشم میشود.قرار گرفتن به صورت ممتد در معرض uv ممکن است باعث انتشار keratitis شود که عامل تیرگی قرنیه وتخلخل آن است .رنگدانه پلکها افزایش می یابد (هیپرپیگمانته )ومژگان تحلیل میروند .
عصب: حدود 30% افراد آسیب دیده علائم عصب شناختی خاصی را بروز میدهند .این علائم شامل میکروسفالی ، نقصان یا فقدان انعکاس های کشیدگی عضلانی تاندون زیرین ، فقدان پیشرونده ی نورون حسی شنوایی و آسیب های مشابه
آمار :در ایران آماری وجود ندارد. در آمریکا و اروپا از هر 250 هزار نفر یک نفر مبتلا است. در ژاپن از هر 40 هزار نفر یک نفر.
ثبت ديدگاه